Справка о значении соответствия вакцины субтипу поверхностного антигена вируса гепатита В

В процессе разработки рекомбинантной дрожжевой вакцины против гепатита В и анализе ее применения Научно-производственная компания «Комбиотех» провела работу о значении соответствия вакцины субтипу поверхностного антигена вируса гепатита В, циркулирующего на территории Российской Федерации.

Принадлежность поверхностного антигена к тому или иному подтипу определяется сочетанием его антигенных детерминант. Выявлено восемь основных субтипов антигена: ayw1; ayw2; ayw3; ayw4; ayr; аdr; adw2; adw4, где а – группоспецифическая детерминанта (а1,а2,а3-три её варианта), у и d – аллельные , w и r – подтиповые взаимоисключающие детерминанты, детерминанта w имеет четыре варианта (w1, w2, w3, w4), помимо перечисленных существуют и дополнительные (минорные) детерминанты: x, f, t, n, g, q [Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты. М.С. Балаян, М.И. Михайлов, М.1994.].
Количество субтипов является результатом высокой частоты изменений в S гене вируса. Описаны преобразования в нуклеотидной последовательности S гена приводящие к изменениям в структуре а детерминанты. Участок НВsAg с 139 по 147 аминокислоту считается наиболее постоянным и определяет структуру а детерминанты.

В различных зонах земного шара превалирует один из субтипов НBsAg:
- зона у: Средний Восток, Иран, Пакистан, Восточное Средиземноморье, Юг и Восток Европы, Африка. В России, Украине, Узбекистане субтип ау встречается в 95-98% случаев, в Литве, Латвии и Молдове в 75-84% случаев.
- зона d: Северная и Центральная Европа, Америка, Северная Африка.

До сего времени превалировало мнение, что наличие общей «консервативной» детерминанты НВsAg (а детерминанты) во всех вакцинах вызывает универсальный иммунный ответ против всех известных субтипов вируса гепатита В, а поэтому необходимость представления в вакцине именно того субтипа поверхностного антигена, который превалирует на данной территории необязательна [Hepatitis B, the virus, the disease, the vaccine. Ed by I. Millman. Plenum Press, 1984,c.144].
Отчётливой связи между субтипом вируса гепатита В с клиникой, течением и исходом вызванного им заболевания до 1994 года выявлено не было [Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты. М.С. Балаян, М.И. Михайлов, М.1994.c.149].
Однако в последнее время в литературе появляются и другие работы:
- Установлено, что позиции 141 и 146 аминокислотного сиквенса являются критичными при взаимодействии антиген-антитело и замена только в 141 позиции лизина на глутаминовую кислоту позволяет вирусу нарушить связывание HВsAg антителами, несмотря на их высокий уровень после вакцинации [V.D.Karthigezu et al. A novel HBV variant in sera of immunized children. Journal of General Virology, V 75, 1994, pp. 443-448.].
Между тем, субтипы ayw, аdr, adw отличаются по крайней мере по семи позициям аминокислотного сиквенса в положениях иммуноактивной а детерминанты. Различие в связывании поверхностного антигена в реакциях с гетерологичными антителами может быть продемонстрировано методами иммуноферментного анализа и иммуноблотинга.
- Показано, что при введении препаратов разных субтипов HВsAg у шимпанзе вырабатывались антитела к HВsAg, соответствующие введённому серотипу [Hepatitis B, the virus, the disease, the vaccine. Ed by I. Millman. Plenum Press, 1984, c.164], а также, что Т- и В- лимфоцитарный ответ специфичен субтипу и генотипу вируса [Cupps T.R. In vitro T-cell immune response to the pre-S antigen of hepatitis B virus. J. Immunology, 1993, V151 pp. 3353-3358].
- Различия, связанные с подтипами несут ответственность за появление в одной и той же пробе сыворотки вакцинированных положительной реакции на HВsAg и на анти-HВsAg, а следовательно, эта небольшая группа лиц имеет неполный иммунитет к вирусу гепатита В [К.П. Майер, Гепатит и последствия гепатита. Москва, «Гэотар», 1999,стр. 38].
- Имеются также сообщения о изменении субтипа HВsAg с adw на ayw в связи с реорганизацией генома вируса у больных хроническим гепатитом В в момент сероконверсии по HВeAg [P. Gerner et al. The HBV seroconversion in children with chronic hepatitis. Virology, V.245, N 1, May 1998, p. 163.], что подчеркивает большую устойчивость HВsAg субтипа ayw.
К 2002 году появились также работы, в которых, по мнению западных специалистов, нельзя игнорировать влияние вариантов субтипов вакцин на иммунный ответ. Цитата: «Рекомбинантная вакцина против гепатита В (субтип adw) обеспечивает хорошую, но не оптимальную защиту против гетерологичных штаммов вируса» (R.A.Heijtink et al. Hepatitis B surface antigen derived from yeast cells (Hansenula polymorpha) used to establish an influence of antigenic subtype (adw, adr, ayw) in measuring the immune response after vaccination. Vaccine, v.20, 2002, pp. 2191-2196). И далее, «изменения в а детерминанте, связанные с субтипами, могут влиять на связывание вакцинных антител при инфицировании гетерологичными по субтипу штаммами».

Это означает, что порог инфицирования может быть значительно снижен даже при наличии высокого уровня гетерологичных антител.

В связи с этим, и возможностью изменения серотипа вируса гепатита В с adw на ayw у хронически инфицированных, оптимально наличие вакцин с различными субтипами поверхностного антигена.
Отечественная вакцина против гепатита В компании «Комбиотех» разработана с учетом того, что в России наибольшее распространение (95-98%) имеет вирус с субтипом ayw. Помимо высокого иммунного ответа на введение вакцины Комбиотех и длительного поствакцинального иммунитета (наблюдения в течение 12 лет, Акимкин В.Г. и др.), исследования, проведенные Воронежской медицинской академией, при применении вакцины для вакцинации бессимптомных вирусоносителей и хроников выявили терапевтический эффект вакцины (ЗНИСО, 1999, №6). Продолжение исследований в этом направлении позволило «утверждать, что проведение вакцинации (вакциной ЗАО НПК “Комбиотех” субтипа ayw) на фоне базисного лечения больных вирусным гепатитом В повышает итоговую эффективность иммунотерапии» (Притулина Ю.Г. автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед.наук, Воронеж, 2007). Одно из возможных объяснений этому состоит в соответствии серотипа вакцины серотипу вируса, циркулирующему на территории России.


С учетом всего вышеизложенного и с целью повышения эффективности вакцинопрофилактики целесообразно для Российской Федерации, где в основном превалирует вирус гепатита В с субтипом поверхностного антигена ayw, использование вакцины аналогичного субтипа.
Более универсальной следует считать вакцину, содержащую антиген разных серотипов (ау и аd), которая также выпускается ЗАО НПК “Комбиотех”.